Úvodní stránka Aktuální číslo Archiv čísel O časopisu Redakční rada Předplatné Pokyny pro autory Zaslat článek Kontakt English
 
Přihlášení |
 
registrace
   
zapomenuté heslo
 
odeslat
 

Laboratorní účin­nost kyseliny acetylsalicylové v sekundární prevenci ischemických cévních mozkových příhod

Autoři: T. Adámek1, Z. Paluch2, L. Sadílková1, Š. Alušík3
Autoři - působiště: 1Interní oddělení, Thomayerova nemocnice, Praha, 2Ústav farmakologie, 2. LF UK, Praha, 3Katedra vnitřního lékařství, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha
Článek: Cesk Slov Neurol N 2019; 82(1): 84-90
DOI: 10.14735/amcsnn201984
Kategorie: Původní práce


Laboratory ef­ficacy test­­ing of acetylsalicylic acid treatment in secondary prevention of ischemic stroke

Aim:
To as­sess the ef­ficacy of antiplatelet ther­apy with acetylsalicylic acid (ASA) in secondary prevention in a strictly selected group of patients after ischemic stroke. Patients and methods: The group included 106 patients with a minimum of factors potential­ly af­fect­­ing the ef­fect of ASA. While compliance was verified by laboratory determination of ASA levels in plasma, presence of previous embolic events was minimized by thorough examination of the heart and carotid arteries. All patients tak­­ing 100 mg of ASA daily had their serum 11-dehydrotromboxane B2 levels determined. Results: Even in this strictly selected set of patients, ef­fective thromboxane suppres­sion (95% and higher) was only achieved in 76 patients, with suppres­sion levels of 80– 94.9% determined in 24 patients, and lower in another six patients. Patients with inadequate thromboxane suppres­sion had statistical­ly higher body mass index, cholesterol and LDL cholesterol, and uric acid levels. Conclusion: While ASA use led to marked thromboxane suppres­sion in all patients, the required level of suppres­sion was not achieved in over a fourth of our patients. Consistent with latest reports, it is likely that the seemingly inadequate suppres­sion of thromboxane is due to its production from sources other than platelets.

Key words:
acetylsalicylic acid – ischemic stroke – 11-dehydrothromboxane

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manu­script met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.


 
předchozí článek  
zobrazit obsah  zobrazit obsah  
 
následující článek
 

Souhrn

Cíl:
Určit účin­nost antiagregační léčby kyselinou acetylsalicylovou v sekundární prevenci v přísně selektovaném souboru pa­cientů po ischemické CMP. Soubor a metody: Do souboru bylo zahrnuto 106 pa­cientů s minimalizací možných faktorů, které by mohly ovlivnit efekt kyseliny acetylsalicylové. Compliance byla potvrzena laboratorním vyšetřením kyseliny salicylové v plazmě, embolizační příhody minimalizovány pečlivým vyšetřením srdce a karotických tepen. U všech pa­cientů užívajících 100 mg kyseliny acetylsalicylové den­ně jsme vyšetřili sérové koncentrace 11-dehydrotromboxanu B2. Výsledky: I v tomto přísně selektovaném souboru k účin­né supresi tromboxanu (95 % a více) došlo jen u 76 pa­cientů, ale u dalších 24 suprese dosahovala 80– 94,9 % a pouze u šesti pa­cientů byla ještě nižší. Pa­cienti s neúčin­nou supresí tromboxanu měli statisticky významně vyšší body mass index, cholesterol a LDL cholesterol a kyselinu močovou. Závěr: Kyselina acetylsalicylová vedla k výrazné supresi tromboxanu u všech pa­cientů, požadovaný stupeň suprese nedosáhla více než čtvrtina souboru pa­cientů. V souladu s nejnovějšími poznatky je pravděpodobné, že zdánlivě nedostatečná suprese tromboxanu je způsobena produkcí tromboxanu z mimodestičkových zdrojů.

Klíčová slova:
kyselina acetylsalicylová – ischemická cévní mozková příhoda – 11-dehydrotromboxan

Úvod

V sekundární prevenci ischemických CMP (iCMP) se kromě korekce rizikových faktorů a případných intervenčních zákroků zejména na karotických tepnách připisuje značný význam antiagregační léčbě. Mezi antiagreganci si důležitou roli nadále zachovává kyselina acetylsalicylová (ASA), a to i po zavedení nejnovějších doporučených postupů [1– 3].

Pro laboratorní hodnocení účinku ASA se za zlatý standard pokládá vyšetření sérových koncentrací tromboxanu B2 [4] a také European Medicines Agency (EMA) považuje sérové koncentrace tromboxanu B2 za jediný validní marker pro hodnocení účinku různých přípravků s obsahem ASA [5]. Vyšetření sérových koncentrací tromboxanu B2 probíhá ve vzorku krve bez použití antikoagulancií a po hodinové inkubaci vzorku při teplotě 37 °C [6]. Nevýhodou stanovení tohoto markeru je značná variabilita výsledků, které ovlivňují zejména nejednotné postupy při zpracování vzorku [7]. Naměřené hodnoty v klinických studiích se často liší až 10násobně [8,9]. Při doporučovaném postupu s inkubací vzorku jsou již dobře měřitelné i sérové koncentrace jeho stabilnějšího metabolitu 11-dehydrotromboxanu B2 (11-dTXB2). Ten se nejčastěji vyšetřuje v moči [10], ale i toto vyšetření je zatíženo značnou chybou. Odhaduje se, že až 30 % 11-dTXB2 v moči pochází z mimodestičkových zdrojů [11].

Proto jsme se rozhodli ověřit v naší studii, zda pro hodnocení efektu ASA lze použít vyšetření sérových koncentrací 11-dTXB2 B2. Koncentrace 11-dTXB2 v séru, zejména po inkubaci vzorku, jsou mnohem vyšší než v plazmě. O podrobnostech měření tromboxanů (a zejména rozdílech při vyšetření 11-dTXB2 v séru a plazmě) v závislosti na použité metodě jsme referovali na jiném místě [12].

Nedostatečná suprese tromboxanu má za následek častější výskyt kardiovaskulárních příhod vč. mozkových [13]. Příčiny nedostatečné suprese tromboxanu jsou různé. Za nejčastější je pokládána non-compliance. Výsledky léčby ASA mohou být ovlivněny také embolizačními příčinami iCMP. V naší práci jsme se snažili vyhodnotit antiagregační účinek ASA v souboru pa­cientů s laboratorně ověřenou compliancí a minimalizací embolizačních příhod.

Soubor a metody

Prospektivní jednocentrová klinická studie byla provedena na interním oddělení Thomayerovy nemocnice v Praze. Studie byla schválena společnou etickou komisí Institutu klinické a experimentální medicíny a Thomayerovy nemocnice v Praze. Všichni pa­cienti podepsali informovaný souhlas.

Zařazovací kritéria

Do studie byli zařazeni pa­cienti, kteří v sekundární prevenci iCMP užívali dlouhodobě 100 mg ASA (Anopyrin 100 mg tbl. [Zentiva, Praha, ČR]) den­ně a prodělali iCMP min. půl roku před zařazením do studie. Podmínkou byl EKG verifikovaný sinusový rytmus a echokardiografickým vyšetřením vyloučení všech dia­gnóz uvedených níže. Dia­gnóza iCMP byla v akutním stadiu potvrzena klinickým nálezem a vyšetřením CT nebo MR.

Vylučovací kritéria

Do studie nebyli zařazeni pa­cienti s kardiovaskulární příhodou, k níž došlo před méně než půl rokem, pa­cienti po aortokoronárním bypas­su, s kardiostimulátorem a s fibrilací síní, pa­cienti s echokardiograficky prokázanou systolickou dysfunkcí levé komory srdeční, endokarditidou, změněnými či umělými chlopněmi, pravolevými srdečními zkraty, myxomem a aneuryzmatem síňového septa. Dále nebyli zařazeni pa­cienti s jaterní cirhózou, maligním onemocněním, tromboembolickou chorobou, chronickým zánětlivým onemocněním a akutní infekcí. Rovněž nebyli zařazeni nemocní s kombinovanou antiagregační nebo antikoagulační terapií, pa­cienti s patologickými hodnotami leukocytů, trombocytů, erytrocytů a sérovým kreatininem mimo referenční rozmezí a s elevací C-reaktivního proteinu (CRP). Vyřazeni byli i pa­cienti, kteří užívali v posledních 14 dnech nesteroidní antiflogistika nebo inhibitory protonové pumpy.

Charakteristika souboru

Do souboru jsme zařadili celkem 106 pa­­cientů, průměrný věk byl 66,5 let, obě pohlaví byla podobně zastoupena. U všech jsme provedli podrobné klinické a laboratorní vyšetření, vč. vyšetření 11-dTXB2 a kyseliny salicylové.

V tab. 1– 4 jsou uvedeny přítomné rizikové faktory kardiovaskulárních chorob, bio­metrické ukazatele a laboratorní parametry, podtyp iCMP a ultrasonografický nález na extrakraniálním průběhu karotických tepen.

Tab. 1. Charakteristika souboru, klinické ukazatele, kardiovaskulární rizikové faktory.
CVD – kardiovaskulární choroby; ICHDKK – ischemická choroba dolních končetin; ICHS – ischemická choroba srdeční; n – počet pacientů; SD – směrodatná odchylka

Tab. 2. Charakteristika souboru podle stupně aterosklerotických změn na extrakraniálním průběhu karotid.
n – počet pacientů

Tab. 3. Charakteristika souboru z pohledu sledovaných rutinních laboratorních parametrů, celý soubor n = 106.
ALT – alaninaminotransferáza; AST – aspartátaminotransferáza; CRP – C-reaktivní protein; GMT – γ-glutamyltransferáza; SD – směrodatná odchylka

Tab. 4. Charakteristika souboru podle typu a lokalizace CMP.

Vyšetření 11-dehydrotromboxanu B2

Vzorky krve byly odebírány do zkumavek BD Vacutainer* Clot Activator tube (Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA) 2 h po požití 100 mg ASA. Po odběru byl vzorek inkubován při teplotě 37 °C po dobu 1 h a následně byl centrifugován při otáčkách 1 000 g po dobu 15 min. Po odlití séra jsme provedli vyšetření koncentrace 11-dTXB2, a to metodou EIA za použití kitů Cayman Chemicals (Cayman Europe, Tal­lin, Estonsko) a Neogen (Neogen Corporation, Lexington, KY, USA). Na základě vyšetření kontrolní skupiny pa­cientů před podáním ASA a po něm byla v naší laboratoři určena horní hranice pro účin­nou supresi 11-dTXB2 v séru 200 pg/ ml (průměr +2 SD). Koncentrace 11-dTXB2 v plazmě po podání ASA se pohybovaly kolem 100 pg/ ml [14,15].

Ověření compliance

Compliance byla ověřena vyšetřením koncentrace ASA v plazmě metodou vysoce účin­né kapalinové chromatografie s fluorescenční detekcí, jež byla publikována a podrobně popsána jinde [16].

Statistické metody

Ke zpracování jsme využili parametrické a neparametrické testy. Použili jsme t-test k porovnání průměrů dvou skupin pro data, která mají Gaus­sovo rozložení. Pro ostatní data byl použit dvouvýběrový Wilcoxonův test. Kontingenční tabulky jsme pak použili ke zjištění závislosti mezi dvěma kvantitativními veličinami. Dále byl aplikován chí-kvadrát test ke zhodnocení významnosti rozdílů relativních četností mezi skupinami. Všechny testy byly dvoustran­né a byla zvolena 5% hladina významnosti. Pro analýzu dat byl použit statistický software SYSTAT 10 (Systat Software, Inc. San Jose, CA, USA).

Výsledky

Compliance

Hodnoty ASA v plazmě se pohybovaly v rozmezí 1,0 až 4,3 µg/ ml a potvrdily užívání ASA u všech pa­cientů.

Měření sérových koncentrací 11-dTXB2

U většiny pa­cientů byly sérové koncentrace 11-dTXB2 dobře měřitelné, ale u 10 (9,4 %) pa­cientů byly suprimované hodnoty pod detekčním limitem použitého setu.

Ze 106 vyšetřených pa­cientů mělo účin­nou supresi tvorby tromboxanu 76 (71,7 %) nemocných. Průměrná koncentrace 11-dTXB2 ve skupině nemocných s účin­nou supresí byla 69,9 ± 59,6 pg/ ml. Neúčin­nou supresi (tj. odpovídající méně než 95 %) tvorby 11-dTXB2 jsme detekovali u 30 (28,3 %) nemocných. Tato skupina měla průměrnou koncentraci 11-dTXB2 508 ± 445 pg/ ml (tab. 5). Zdánlivě se jedná o relativně velkou skupinu pa­cientů, ale při bližším zkoumání (obr. 1) zjistíme, že u dalších 24 pa­cientů byla suprese tromboxanu relativně vysoká a pohybovala se v rozmezí 80– 94,9 %. Jen u šesti pa­cientů byly hodnoty 11-dTXB2 vyšší než 800 pg/ ml.

Tab. 5. Průměrná měřená koncentrace sérového 11-dehydrotromboxanu B2 (11-dTXB2).
n – počet pacientů

Obr. 1. Sérová koncentrace 11-dehydrotromboxanu B2 (pg/ml).
Fig. 1. Serum 11-dehydrothromboxane B2 levels (pg/ml).

Porovnání souborů pa­cientů s úplnou a neúplnou supresí 11-dTXB2

Při porovnání pa­cientů byla prokázána statisticky významná asociace mezi vyšší koncentrací tromboxanu a vyšším body mass indexem, zvýšenou koncentrací kyseliny močové, celkového a LDL cholesterolu. Pa­cienti s nedostatečnou supresí tromboxanu měli i vyšší CRP, rozdíl nebyl statisticky významný (3,8/ 3,2 mg/ l). Patrný byl také vyšší výskyt nedostatečné suprese 11-dTXB2 u diabetiků, i když nebyl statisticky významný (tab. 6, 7).

Tab. 6. Srovnání pacientů s úplnou a neúplnou supresí 11-dehydrotromboxanu B2 (11-dTXB2) z pohledu klinických parametrů.
CVD – kardiovaskulární choroby; ICHDKK – ischemická choroba dolních končetin; ICHS – ischemická choroba srdeční; n – počet pacientů; ns – není signifikantní

Tab. 7. Srovnání laboratorních parametrů u pacientů s úplnou a neúplnou supresí 11-dehydrotromboxanu B2 (11-dTXB2).
ALT – alaninaminotransferáza; AST – aspartátaminotransferáza; CRP – C-reaktivní protein; GMT – γ-glutamyltransferáza

Efekt zvýšené dávky ASA ze 100 mg na 300 mg den­ně na supresi 11- dTXB2

U devíti pa­cientů s nedostatečnou supresí tvorby 11-dTXB2 při terapii 100 mg ASA jsme zvýšili dávku ASA na 300 mg den­ně a následně provedli opětovné stanovení koncentrace 11-dTXB2 v séru. U osmi z nich jsme prokázali větší supresi 11-dTXB2 než po dávce 100 mg, ale jen u čtyř pa­cientů jsme zvýšením dávky dosáhli požadované suprese tvorby 11-dTXB2.

Diskuze

Sérové koncentrace 11-dTXB2 jsou uvedeným postupem s hodinovou inkubací velmi dobře měřitelné. ASA však vyvolává mohutnou supresi tromboxanu a v našem souboru byly u 9 % pa­cientů suprimované hodnoty již pod detekčním limitem použitého setu. Přes určité výhody stanovení 11-dTXB2 si myslíme, že vhodnějším parametrem vyšetřování je sérová koncentrace tromboxanu B2, se kterým jsou i větší dosavadní zkušenosti.

Také nejnovější práce prokazují, že nedostatečná suprese tromboxanu ASA představuje zvýšené kardiovaskulární riziko [17,18].

Zatímco u zdravých dobrovolníků malé dávky ASA vedou k téměř kompletní inhibici tvorby tromboxanu B2 (98 %) [19], v souborech pa­cientů je to mnohem méně [20,21]. Sérové koncentrace tromboxanu může ovlivňovat celá řada faktorů [22], které jsme se snažili eliminovat přísnými zařazovacími kritérii. U pa­cientů s iCMP přetrvávají zvýšené hodnoty tromboxanu až několik měsíců, a proto jsme je v našem souboru vyšetřovali nejdřív až za půl roku po příhodě [23]. Za nejčastější příčinu neefektivní suprese tromboxanu je však pokládána noncompliance k léčbě. Proto jsme v našem souboru potvrdili 100% adherenci k léčbě laboratorním ověřením. V takto selektovaném souboru pa­cientů po iCMP jsme prokázali, že ASA u 100 z nich (94,3 %) suprimovala sérové koncentrace 11-dTXB2 na 80% úrovni a u 76 (72 %) na požadované 95% úrovni a více. Menší supresi tromboxanu vysvětlujeme relativně častým zastoupením pa­cientů s arteriální hypertenzí, cukrovkou, hypercholesterolemií a kuřáků. Menší účin­nost ASA u pa­cientů s diabetem, resp. metabolickým syndromem je dobře známa [24]. Také v našem souboru byla nedostatečná suprese tromboxanu zaznamenána více než u jedné třetiny diabetiků (34 %). Diabetici mají ve srovnání s nediabetickou populací též vyšší riziko iCMP, která je provázena vyšší úmrtností a vyšším rizikem recidiv [25].

V našem souboru (vzhledem k vylučovacím kritériím) byli více zastoupeni pa­cienti s lakunárním typem iktu (29 %), u kterých nebyl prokázán lepší efekt jiných antiagregancií vč. duálních kombinací v porovnání s ASA v monoterapii [26]. Menší účin­nost ASA u diabetu mel­litu 2. typu vysvětlují někteří autoři vlivem oxidativního stresu [27]. Zcela převratná je práce čínských autorů [28], kteří zjistili, že pa­cienti s diabetem mel­litem 2. typu mají 4× vyšší expresi receptoru P2Y12 v porovnání se zdravými jedinci, což přispívá k hyperaktivitě destiček a snižuje účin­nost antiagregační léčby.

Při porovnávání skupiny s účin­nou a nedostatečnou supresí tromboxanu jsme zjistili statisticky významnou asociaci mezi nižším stupněm suprese tromboxanu a vyšším body mass indexem, hypercholesterolemií a hyperurikemií. Zatímco u obezity a hypercholesterolemie jde o nález v souladu s literárními údaji, souvislost s hyperurikemií je velmi zajímavá. Dnes se pokládá za nezávislý rizikový faktor vzniku velkých kardiovaskulárních příhod [29]. Hyperurikemie středně zvyšuje riziko vzniku CMP i mortality [30]. Námi prokázaná asociace mezi zvýšenou koncentrací kyseliny močové a nedostatečnou supresí 11-dTXB2 je dalším pomocným argumentem do diskuze o léčbě asymp­tomatické hyperurikemie. Na rozdíl od USA a Evropy se v ně­kte­rých státech, např. v Japonsku a Číně, léčí i asymp­tomatická hyperurikemie v případě přítomnosti dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů a chorob již od hladiny 476 μmol/ l [31]. V ně­kte­rých pracích léčba hyperurikemie snižovala výskyt srdečního infarktu, iCMP i celkovou mortalitu [32].

Mezi faktory, které mohly ovlivňovat hodnoty 11dTXB2, patří i současně užívané léky. Některé inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, statiny a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotininu mohou hodnoty tromboxanu lehce snižovat, inhibitory protonové pumpy naopak zvyšovat [33,34]. Nesteroidní antirevmatika snižují antiagregační efekt ASA reverzibilní inhibicí cyklooxygenázy 1 [35]. Užívání inhibitorů protonové pumpy i nesteroidních antirevmatik bylo kontraindikací zařazení do studie, z ostatních skupin užívali pa­cienti nejčastěji ACE inhibitory a statiny.

Efekt ASA také závisí na velikosti dávky, frekvenci podávání i způsobu aplikace. Při vyšší dávce dochází k větší supresi tromboxanu [36]. Proto jsme u devíti našich pa­cientů s nedostatečnou supresí 11-dTXB2 podali vyšší dávku ASA (300 mg), jež je stále ještě pokládána za nízkou dávku. U osmi z nich došlo k dalšímu poklesu tromboxanu, ale požadovanou supresi jsme dosáhli jen u čtyř z nich. Vysvětlení nabízí nejnovější poznatky o mimodestičkových zdrojích tromboxanu, které dokáží produkovat monocyty/ makrofágy, endotel i svalové buňky cév cestou COX-2. Pro tento důvod by svědčily i vyšší hodnoty CRP v této skupině. Lze se domnívat, že i tento mimodestičkový tromboxan představuje pro pa­cienta zvýšené kardiovaskulární riziko. Pa­cienti po aortokoronárním bypas­su s nedostatečně suprimovanými hodnotami tromboxanu (hodnocený jako mimodestičkový) měli horší vyhlídky vč. smrti po dobu sledování 5 let [37]. ASA má také příznivý vliv na endotel a mohla by nepřímo snižovat produkci tromboxanu v endoteliálních buňkách [38].

V současnosti je známo kolem 50 různých receptorů, jejichž blokádou zabráníme funkci destiček, přičemž v klinické praxi nyní využíváme dva. Dnes víme, že ASA dokáže blokovat jen jednu z několika cest aktivace destiček, a proto zcela nedokáže zabránit vzniku kardiovaskulárních příhod, podobně jako i jiná antiagregancia.

Jaká je její pozice v antiagregační léčbě v sekundární prevenci iCMP v současnosti?

Duální léčba (ASA + klopidogrel) výrazně zvyšuje riziko hemoragických komplikací. Na základě podrobného hodnocení výsledků studií CHANCE a POINT [39,40] doporučují odborníci pro získání optimálního poměru riziko/přínos omezení duální léčby na 3– 4 týdny od vzniku příhody a dále pokračovat v monoterapii ASA. Inhibitory receptoru P2Y12 nemají žádný vliv na aktivitu tromboxanu, a proto k jeho supresi je nutno podávat ASA. Podpůrným argumentem pro dlouhodobé použití ASA může být i její protinádorový účinek, který se v současnosti intenzivně studuje.

Klady a zápory studie

Za silnou stránku studie pokládáme fakt, že:

  • a) vyšetření jsme provedli v relativně homogen­ním souboru pa­cientů, kdy jsme minimalizovali možnost výskytu embolizačních příčin iCMP;
  • b) přísnými zařazovacími a vylučovacími kritérii jsme také eliminovali faktory, které by mohly ovlivňovat hodnoty vyšetřovaného 11-dTXB2;
  • c) adherence k léčbě byla potvrzena laboratorním vyšetřením;
  • d) za nejdůležitější však pokládáme důkaz, že i v takto selektovaném souboru léčba ASA nevedla k dostatečné supresi tromboxanu u velké části pa­cientů.

Za omezení v naší studii považujeme skutečnost, že šlo o jednorázové a neopakované vyšetření tromboxanu, podobně jako u většiny provedených klinických studií.

Závěr

U pa­cientů po iCMP s ověřenou compliancí a minimalizací embolizačních příhod ASA výrazně suprimovala tvorbu tromboxanu téměř u všech pa­cientů. Požadovanou 95% supresi tromboxanu však nedosáhla více než čtvrtina pa­cientů a 34 % diabetiků. V souladu s nejnovějšími poznatky je pravděpodobné, že zdánlivě nedostatečná suprese tromboxanu je způsobena produkcí tromboxanu z mimodestičkových zdrojů.

Autoři prohlašují, že studie na lidských subjektech popsaná v manuskriptu byla provedena v souladu s etickými standardy příslušné komise odpovědné za provádění klinických studií a Helsinskou deklarací z roku 1975, revidovanou v roce 2000, a veškerý výzkum s prací spojený je v souladu s platnými zákony ČR. Autoři nejsou v žádném konfliktu zájmů.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Tomáš Adámek

Interní oddělení

Thomayerova nemocnice

Vídeňská 800

140 59 Praha 4

e-mail: tomas.adamek@ftn.cz

Přijato k recenzi: 1. 10. 2018

Přijato do tisku: 18. 12. 2018

Literatura

1. Oza R, Rundell K, Garcel­lano M. Recur­rent ischemic stroke: strategies for prevention. Am Fam Physician 2017; 96(7): 436– 440.
2. Rothwell PM, Algra A, Chen Z et al. Ef­fects of aspirin on risk and severity of early recur­rent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke:time-course analysis of randomised trials. Lancet 2016; 388(10042): 365– 375. doi: 10.1016/  S0140-6736(16)30468-8.
3. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. A guideline for healthcare profes­sionals from the American Heart As­sociation/ American Stroke As­sociation. Stroke 2014; 45(7): 2160– 2236. doi: 10.1161/ STR.0000000000000024.
4. Cattaneo M. The clinical relevance of response vari­-ability to antiplatelet ther­apy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 70– 75. doi: 10.1182/ asheducation-2011.1.70.
5. Com­mittee for Proprietary Medicinal Products. Position paper on the regulatory requirements for the authorization of low-dose modified release ASA formulations in the secondary prevention of cardiovascular events. [online] EMEA: London 2002. Available from URL: http:/ / www.ema.europa.eu/ docs/ en_GB/ document_library/ Scientific_guideline/ 2009/ 09/ WC500003340.pdf.
6. Kuliczkowski W, Witkowski A, Polonski L et al. Inter­individual variability in the response to oral antiplate­let drugs: a position paper of the Work­­ing Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Work­­ing Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2009; 30(4): 426– 435. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehn562.
7. Santos MT, Moscardó A, Lator­re A et al. The time between venepuncture and blood incubation is critical for serum thromboxane B2 synthesis. Platelets 2017; 28(3): 310– 311. doi: 10.1080/ 09537104.2016.1246719.
8. Brun C, Daali Y, Combescure C et al. Aspirin response: dif­ferences in serum thromboxane B2 levels between clinical studies. Platelets 2016; 27(3): 196– 202. doi: 10.3109/ 09537104.2015.1072147.
9. van Diemen JJ, Fuijkschot WW, Spit K et al. Influence of pre-analytical time and temperature conditions on serum thromboxane B2 levels. Thromb Res 2018; 163: 1– 5. doi: 10.1016/ j.thromres.2018.01.010.
10. Paluch Z, Jedlicková V, Skibova J et al. The ef­fectiveness of antiplatelet treatment with aspirin in polymorbid patients. Int Angiol 2007; 26(3): 206– 212.
11. Cattaneo M. Letter by Cattaneo regard­­ing article“Incomplete inhibition of thromboxane bio­synthesis by acetylsalicylic acid: determinants and ef­fect on cardiovascular risk“. Circulation 2009; 119(24): e594. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.108.838888.
12. Adámek T, Paluch Z, Alušík Š. Úskalí měření tromboxanů v klinické praxi. Chem Listy. In press 2018.
13. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI et al. Aspirin-resis­tant thromboxane bio­synthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 2002; 105(14): 1650– 1655.
14. Sadilkova L, Paluch Z, Mottlova J et al. The purification is not crucial in EIA measurement of thromboxane B2 and 11-dehydrothromboxane B2 in human plasma. Clin Lab 2012; 58(1– 2): 177– 183.
15. Sadilkova L, Paluch Z, Mottlova et al. The ef­fect of selected pre-analytical phase variables on plasma thromboxane A2 measurements in humans. Int J Lab Hematol 2013; 35(1): 92– 100. doi: 10.1111/ j.1751-553X.2012.01458.x.
16. Alusik S, Jedlickova V, Paluch Z et al. Determination of plasma salicylic acid levels to as­sess compliance to acetylsalicylic acid ther­apy. Chem Listy 2010; 104: 803– 806.
17. Cheng X, Xie NC, Xu HL et al. Biochemical aspirin resistance is as­sociated with increased stroke severity and infarct volumes in ischemic stroke patients. Oncotarget 2017; 8(44): 77086– 77095. doi: 10.18632/ oncotarget.20356.
18. Zhang N, Wang Z, Zhou L. Aspirin resistance are as­sociated with long-term recur­rent stroke events after ischaemic stroke. Brain Res Bull 2017; 134: 205– 210. doi: 10.1016/ j.brainresbul­l.2017.08.012.
19. Patrono C, Ciabattoni G, Pinca E et al. Low dose of aspirin and inhibition of thromboxane B2 production in healthy subjects. Thromb Res 1980; 17(3– 4): 317– 327.
20. Eikelboom JW, Hankey GJ, Thom J et al. Incomplete inhibition of thromboxane bio­synthesis by acetylsal­i­cylic acid: determinants and ef­fect on cardiovascular risk. Circulation 2008; 118(17): 1705– 1712. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.108.768283.
21. Lopez RL, Guyer KE, Tor­re IG et al. Platelet thromboxane (11-dehydro-Thromboxane B2) and aspirin response in patients with diabetes and coronary artery dis­ease. World J Diabetes 2014; 5(2): 115– 127. doi: 10.4239/ wjd.v5.i2.115.
22. Rocca B, Dragani A, Pagliaccia F. Identify­­ing determinants of variability to tailor aspiirin ther­apy. Expert Rev Cardiovasc Ther 2013; 11(3): 365– 379. doi: 10.1586/ erc.12.144.
23. Kooten F, Ciabattoni G, Koudstaal PJ et al. Increased platelet activation in the chronic phase after cerebral ischemia and intracerebral hemor­rhage. Stroke 1999; 30(3): 546– 549.
24. Smith JP, Haddad EV, Taylor MB et al. Suboptimal inhibition of platelet cyclooxygenase-1 by aspirin in metabolic syndrome. Hypertension 2012; 59(3): 719– 725. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.111.181404.
25. Chen W, Pan Y, J­­ing J et al. Recur­rent stroke in minor ischemic stroke or transient ischemic attack with metabolic syndrome and/ or diabetes mel­litus. J Am Heart As­soc 2017; 6(6): pii: e005446. doi: 10.1161/ JAHA.116.005446.
26. Kwok C, Shoamanesh A, Copley H et al. Ef­ficacy of antiplatelet ther­apy in secondary prevention fol­low­­ing lacunar stroke: pooled analysis of randomized trials. Stroke 2015; 46(4): 1014– 1023. doi: 10.1161/ STROKEAHA.114.008422.
27. Santil­li F, Lapen­na D, La Barbara S et al. Oxidative stres­s-related mechanisms af­fect­­ing response to aspirin in diabetes mel­litus. Free Radic Biol Med 2015; 80: 101– 110. doi: 10.1016/ j.freeradbio­med.2014.12.010.
28. Hu L, Chang L, Zhang Y et al. Platelets express activated P2Y12 receptor in patients with diabetes mel­litus. Circulation 2017; 136(9): 817– 833. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.116.026995.
29. Capuano V, Marchese F, Capuano R et al. Hyperuricemia as an independent risk factor for major cardiovascular events:a 10-year cohort study from Southern Italy. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2017; 18(3): 159– 164. doi: 10.2459/ JCM.0000000000000347.
30. Li M, Hou W, Zhang X et al. Hyperuricemia and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Atherosclerosis 2014; 232(2): 265– 270. doi: 10.1016/ j.atherosclerosis.2013.11.051.
31. Guo L. Interpretation of the Chinese expert consensus: recom­mendations for dia­gnosis and treatment of asymp­tomatic hyperuricemia complicated with cardiovascular dis­eases. J Transl Intern Med 2014; 2(2): 93– 96.
32. Larsen KS, Pottegard A, Lindegaard HM et al. Ef­fect of al­lopurinol on cardiovascular outcomes in hyperuricemic patients: a cohort study. Am J Med 2016; 129(3): 299– 306. doi: 10.1016/ j.amjmed.2015.11.003.
33. Blinden K, Singla A, Gesheff M et al. Statin ther­apy and thromboxane generation in patients with coronary artery dis­ease treated with high-dose aspirin. Thromb Hae­most 2014; 112(2): 323– 331. doi: 10.1160/ TH14-01-0094.
34. Würtz M, Grove EL, Kristensen SD et al. The antiplatelet ef­fect of aspirin is reduced by proton pump inhibitors in patients with coronary artery dis­ease. Heart 2010; 96(5): 368– 371. doi: 10.1136/ hrt.2009.181107.
35. Brune K, Patrignani P. New insights into the use of cur­rently available non-steroidal anti-inflam­matory drugs. J Pain Res 2015; 8: 105– 118. doi: 10.2147/ JPR.S75160.
36. Gurbel PA, Bliden KP, DiChiara J et al. Evaluation of dose- related ef­fects of aspirin on platelet function. Results from the Aspirin-Induced Platelet Ef­fect (ASPECT) study. Circulation 2007; 115(25): 3156– 3164. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.106.675587.
37. Kakorous N, Gluckman T, Conte JV et al. Dif­ferential impact of serial measurement of nonplatelet thromboxane generation on long-term outcome after cardiac surgery. J Am Heart As­soc 2017; 6(11): e007486. doi: 10.1161/ JAHA.117.007486.
38. Dzeshka MS, Shantsila A, Lip GY. Ef­fects of aspirin on endothelial function and hypertension. Curr Hypertens Rep 2016; 18(11): 83. doi: 10.1007/ s11906-016-0688-8.
39. Wang Y, Wang Y, Zhao X et al. CHANCE Investigators. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013; 369(1): 11– 19. doi: 10.1056/ NEJMoa1215340.
40. Johnston SC, Easton JD, Far­rant M et al. On behalf of the POINT Investigators. Clopidogrel and aspirin in acute ischemic stroke and high-risk TIA. N Engl J Med 2018; 379(3): 215– 225. doi: 10.1056/ NEJMoa1800410.

Ohodnoťte článek:
 

Celkové hodnocení článku:
 
0/5, hodnoceno 0x
 
 
 

Diskuze čtenářů


Vstoupit do diskuze


Open Journal System
 

Předplatné

Předplaťte si časopis

S předplatným získáváte plný přístup ke všem článkům.

více informací

 

Vědomostní test

 

Aktuální číslo

Vydání číslo: 1 / 2019

zobrazit obsah

 

 

Nejčtenější