Imunomodulační léčba roztroušené sklerózy mozkomíšní v klinických a zobrazovacích parametrech

Overview

Roztroušená skléróza mozkomíšní je zánětlivé autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému. Imunomodulační a imunosupresivní léky vykazují částečnou účinnost a rovněž mají vedlejší účinky, z nichž některé mohou být i život ohrožující. S příchodem stále nových léků vzniká potřeba průběžně aktualizovat algoritmus léčby se zohledněním účinnosti, bezpečnosti na podkladě medicíny založené na důkazech pro potřeby klinické praxe. 

Klíčová slova:
léčba roztroušené sklerózy –⁠ léčebný algoritmus –⁠ interferon beta –⁠ glatiramer acetát –⁠ fingolimod –⁠ natalizumab –⁠ mitoxantron

Úvod

V posledních dvou desetiletích došlo k výraznému pokroku v léčbě roztroušené sklerózy mozkomíšní (RS), jehož počátek můžeme datovat do roku 1993, kdy Food and Drug Administration schválila k léčbě atakovitě remitentního průběhu (RR -RS) interferon beta-1b (Betaseron v USA, Betaferon v E U). V průběhu následujících let se postupně objevily v léčbě další imunomodulační preparáty ze skupiny interferonu beta, dále glatiramer acetát, mitoxantron a zatím jediná monoklonální protilátka natalizumab. V současnosti se dostal na trh nejnovější preparát –⁠ fingolimod, zaváděný do klinické  praxe v ČR jako perorální léčivo Gilenya^® (fingolimod). Velmi rychlý nástup těchto preparátů do léčby roztroušené sklerózy  vyžaduje nejen průběžné hodnocení jejich  účinnosti v klinických a zobrazovacích  parametrech, ale současně potřebu zvážit  i jejich bezpečností profil, ekonomickou  náročnost, tolerabilitu a adherenci  při dlouhodobé léčbě. Takováto komplexnost  požadavků vede k vytváření léčebných  algoritmů a jejich průběžné aktualizaci  s příchodem dalších nových léků do  klinické praxe. Následující sdělení si klade  právě tento cíl, tj. popsat aktuální léčebný  algoritmus imunomodulačních léků u roztroušené  sklerózy, který je založen na mezinárodním konsenzu odborníků a vyplývá  z dat získaných v klinických studiích  s odpovídající metodikou.

Indikace imunomodulační léčby  a klinicky izolovaný syndrom (tab. 1)

Z hlediska klinické praxe jsou v současnosti v popředí dva aspekty, které do  značné míry určují pozici jednotlivých přípravků  v léčbě: jednak je to rozhodnutí, kdy zahájit léčbu pacienta na základě vědeckých  poznatků, a dále jakým způsobem  eskalovat léčbu v případě, kdy léky  první linie nevykazují dostatečný klinický  účinek. Důvody pro časné zahájení léčby  jsou stále průkaznější a je zřejmé, že již  v nejčasnějších fázích onemocnění, v období  klinicky izolovaného syndromu (Clinically Isolated Syndrome, CIS), je přítomno  rozsáhlé a ireverzibilní poškození axonů, které je podkladem trvalého neurologického  deficitu. Toto axonální postižení  je úzce spjato s přítomností zánětu v centrálním nervovém systému [1,2]. Jako CIS jsou označovány objektivní neurologické  příznaky suspektní z demyelinizačního onemocnění, kdy byly vyloučeny  v rámci diferenciální diagnostiky  ostatní možné příčiny. Z klinického hlediska se CIS nejčastěji manifestuje optickou  neuritidou, akutním kmenovým  syndromem a parciální transverzální myelitidou. V současnosti mají léky první linie  léčby interferony beta a glatiramer acetát  schválenou indikaci k léčbě klinicky izolovaného  syndromu, kdy vykazují signifikantní  zpomalení konverze do klinicky  definitivní roztroušené sklerózy (Clinically Definite Multiple Sclerosis, CDMS) ve  srovnání s placebem [3–6]. Ve snaze poskytnout  včasnou léčbu zejména nejrizikovějším  pacientům s CIS byly určeny některé  další prediktivní parametry určující  podskupinu nejvíce ohroženou přechodem do CDMS. Nejvýraznější prediktivní  sílu má pozitivní nález na magnetické rezonanci (MR) a rovněž přítomnost oligoklonálních  IgG pásů v mozkomíšním  moku [7]. U pacientů s CIS byly hodnoceny  léky, které měly za cíl oddálit či zabránit  přechodu do CDMS.

Souhrnně ve třech studiích s interferonem  beta u CIS s MR nálezem podezřelým  na RS byl u pacientů léčených po  dobu dvou let rozdíl v konverzi do CDMS  v rozmezí 10–19 % oproti pacientům léčeným  placebem [3,5]. V těchto studiích  bylo rovněž prokázáno, že došlo ke snížení počtu, resp. objemu zánětlivých ložisek  v MR [8]. Obdobné výsledky byly ve  studii s glatiramer acetátem (PRECISE) [4].

Imunomodulační léčba  u klinicky definitivní  roztroušené sklerózy

U pacientů s klinicky definitivní roztroušenou sklerózou začíná onemocnění nejčastěji atakovitě remitentní formou, a to přibližně  u 85 % případů, a významná část  přechází do sekundárně chronickoprogresivního  průběhu po 10–15 letech od  počátku onemocnění. Klinické studie  evidence třídy A testující účinnost u atakovité  formy RS byly provedeny u interferonu  beta, glatiramer acetátu, natalizumabu, mitoxantronu a fingolimodu, tj. léků, které jsou k dispozici pro klinickou  léčbu v zemích EU včetně ČR . Všechny  tyto preparáty vykázaly statisticky signifikantní  účinnost v redukci počtu atak, snížení  objemu ložisek a počtu aktivních ložisek  na MR a ve snížení rizika progrese  disability [9–13]. V roce 2010 byly publikovány  výsledky studie FREE DOMS s fingolimodem, které prokázaly redukci v počtu atak, v progresi disability a objemu  ložisek detekovaných na MR [14]. Rovněž byl fingolimod testován ve studii  TRA NSFOR MS souběžně s interferonem  beta-1a (Avonex) (tab. 2) [15].

V této skupině léků označovaných jako léky první volby byly provedeny srovnávací  studie, tzv. head to head study (tab. 3), které měly za cíl zjistit eventuální superioritu  jednotlivých léčiv v dané skupině vůči  ostatním srovnávaným. Nebyl zjištěn rozdíl  v účinnosti mezi subkutánně podávaným  interferonem beta a glatiramer  acetátem a subkutánně podávanými interferony  beta. Výsledky studie INCOMIN  a E VIDENCE prokázaly vyšší účinnost v redukci  četnosti relapsů a v redukci aktivity  na MR při vyšší frekvenci a dávce subkutánně podávaného interferonu beta-1a ve  srovnání s interferonem beta-1a podávaným  intramuskulárně [16,17]. Uvedené  studie byly kritizovány pro některé metodické  nedostatky a léčebný efekt nepřetrvával  po celou dobu studie [18]. Další  aspektem, který je nutno zvážit, je potenciální vyšší výskyt nežádoucích účinků při frekventnějším podávání a vyšší dávce interferonu beta s vyšším podílem tvorby neutralizačních protilátek, které mohou snižovat dlouhodobou účinnost léčby. Při vyšší frekvenci podávání klesá adherence k léčbě.

Obdobná srovnávací „head to head“ hodnocení nejsou provedena s interferonem beta-1a podávaným jedenkrát týdně intramuskulárně vůči glatiramer acetátu, natalizumabu, fingolimodu a mitoxantronu. V případě natalizumabu a fingolimodu výsledky získané ze základních studií (affirMS a freeDoMS) předpokládají vyšší účinnost v redukci počtu atak a progresi onemocnění ve srovnání s léky první volby interferonem beta a glatiramer acetatem. Rovněž nejsou obdobná srovnání provedena pro natalizumab a mitoxantron, tudíž nepřímé srovnání výsledků ze základních studií má pouze nižší stupeň evidence D.

Do kategorie léků první volby pro atakovitou formu roztroušené sklerózy lze  zahrnout i natalizumab v případě velmi  těžkého průběhu RS od počátku onemocnění. Jedná se o monoklonální protilátku  vážící se na α4 podjednotku integrinů  na povrchu leukocytů s výjimkou  neutrofilních granulocytů. Výrazná klinická  účinnost natalizumabu byla prokázána  ve dvou velkých klinických studiích, jednak v monoterapii, a též v kombinaci  s interferonem beta-1a podávaným jedenkrát  týdně intramuskulárně [12,19]. Zde je indikace v první linii vymezena pro  těžkou atakovitou formu s rychle narůstajícím  neurologickým deficitem nebo  pro pacienty, kteří jinou léčbu netolerují. V ostatních případech se jedná v ČR o pacienty, u nichž léčba interferonem beta  nebo glatiramer acetátem nevedla k redukci  počtu atak pod dvě ataky za dva  roky nebo tři ataky za tři roky léčby a kteří  vykazují přítomnost enhancujících lézí či  zvýšení počtu ložisek a jejich objemu na  MR. Léčba natalizumabem přináší riziko  progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), jejíž incidence narůstá v souvislosti  se třemi známými faktory. Prvním  faktorem je délka léčby natalizumabem, zejména období delší než dva roky. U pacientů, kteří jsou léčeni více než čtyři roky, nejsou k dispozici dostatečně průkazná  data týkající se míry rizika. Druhým známým rizikovým faktorem je předchozí  léčba imunosupresivy –⁠ azatioprinem, cyklofosfamidem, mitoxantronem. Třetím  známým rizikovým faktorem je přítomnost  protilátek proti JC viru detekovaných  metodou ELISA (Enzyme-Linked  ImmunoSorbent Assay). Pacienti, kteří mají současně přítomny všechny tři rizikové  faktory, mají riziko vzniku PML při  léčbě natalizumabem přibližně 9 : 1 000. U 21 % pacientů s výskytem PML během  léčby došlo k úmrtí, ostatní pacienti vykazovali  různý stupeň postižení od těžkého  až po lehký neurologický deficit s procentuálním  rozložením cca 10 % lehké  postižení, 50 % středně těžké postižení  a 40 % těžký neurologický deficit s možností  dalšího mírného zlepšování v uvedených  skupinách v následujících měsících [20]. Jinými potenciálními riziky léčby  jsou alergické reakce vyskytující se nejčastěji  v prvních fázích léčby zpravidla mezi 3.–6. podáním a zvýšená incidence infekčních  onemocnění. Z hlediska zvažované  strategie dočasného přerušení léčby  je otázkou známý rebound fenomén neboli  rychlý návrat onemocnění k původní  aktivitě před léčbou. Samotná léčba PML  se provádí plazmaferézou s cílem odstranit natalizumab z cirkulace. Průběh léčby je však komplikován výskytem syndromu  IRI S (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome), kde obnova imunitního  systému vede k dalšímu poškození nervového  systému. Ke zvládnutí této komplikace  se podávají kortikoidy.

Mitoxantron není primárně lékem první  volby z důvodu řady nežádoucích i potenciálně  fatálních důsledků. Při léčbě mitoxantronem  dochází k výrazné lymfopenii, zvýšenému riziku vzniku infekcí a případně k závažné kardiotoxicitě. Nelze jej  podat pacientům s ejekční frakcí levé komory  menší než 50 %, což vyžaduje provést  transtorakální sonografické vyšetření  srdce a během léčby jej opakovat. Celková  kumulativní dávka nesmí překročit 140 mg/m². K závažným vedlejším účinkům  lze řadit i vznik akutní leukemie [21]. V současné době natalizumab a mitoxantron  představují v ČR léky druhé volby při  nedostatečné účinnosti interferonu beta  a glatiramer acetátu, pouze ve výjimečných  případech výše uvedených mohou  být použity v léčbě primárně.

Od roku 2011 je v E U schválen k léčbě atakovité formy roztroušené sklerózy  nový lék fingolimod, který však nemá  v současnosti indikaci pro CIS. Tento lék  působí na sfingosin-1 fosfátový receptor  v centrálním nervovém a imunitním  systému. Způsobuje reverzibilní zadržení  části CD4+ a CD 8+ T lymfocytů v lymfatických  uzlinách. Tímto mechanizmem autoagresivní  T lymfocyty zůstávají sekvestrovány  v lymfatických uzlinách a např. u experimentální autoimunitní encefalomyelitidy  dochází k potlačení zánětu  v centrálním  nervovém systému. Významnou  klinickou účinnost prokázal fingolimod  ve srovnání s placebem ve studii  FREEDOMS [14] a ve srovnávací studii s interferonem  beta-1a jedenkrát týdně intramuskulárně  TRANSFORMS [15]. Ve studii  TRANSFORMS prokázal fingolimod výraznější  účinnost v redukci atak než interferon  beta-1a, progrese disability však byla  obdobná. Určité úskalí v interpretaci výsledků  však představuje skutečnost, že cca 50 % pacientů v uvedené studii bylo  před vstupem do studie léčeno interferonem beta, a mohlo se tudíž jednat o nedostatečné  respondenty k této léčbě. Závažnější  však byly nežádoucí reakce ve  skupině léčené fingolimodem. Nejzávažnější  nežádoucí účinky představovala dvě  úmrtí v důsledku infekčních onemocnění  ve skupině léčené vyšší dávkou fingolimodu 1,25 mg perorálně denně. Do klinické  praxe byla schválena dávka nižší, obdobně účinná, a to 0,5 mg denně perorálně. Jedna fatální komplikace byla zaznamenána  v důsledku diseminace viru  varicella zoster a druhá v případě herpes  simplex encefalitidy. Ovlivnění převodního  srdečního systému po první dávce léčiva  ve smyslu bradykardie eventuálně až  atrioventrikulárních (A-V) blokád představuje  významné riziko a současně nutnost  EKG monitorování pacientů po dobu nejméně  šest hodin po podání první dávky. Před zahájením léčby je vhodné kardiologické  vyšetření. Toto ovlivnění převodního  systému při pokračující léčbě vymizí. Kardiolog by měl být členem terapeutického  týmu. Rovněž byly registrovány infekce  dýchacích cest. Další nežádoucími  účinky byly makulární edém, hepatopatie, snížení výdechového objemu a v menší  míře zvýšení krevního tlaku. V ČR je fingolimod (Gilenya) řazen mezi léky druhé  volby, zatímco ve Švýcarsku a Spojených  státech je možné fingolimod využít i jako  lék první volby. Do doby, než budou k dispozici  dlouhodobá data o bezpečnosti fingolimodu  a do určité míry i natalizumabu  s ohledem na narůstající incidencí PML, zůstávají interferon beta a glatiramer acetát  s velmi dobrým dlouhodobým bezpečnostním profilem základními léky první  volby v léčbě roztroušené sklerózy.

Eskalační léčba

Skutečností však je, že poměrně velká část pacientů léčená léky první volby vykazuje  nedostatečnou nebo žádnou terapeutickou  odpověď (až 30 % léčených  pacientů) a do popředí se dostává otázka  změny preparátu v rámci léků první linie  nebo eskalace na léky druhé linie, v ČR  v současnosti na natalizumab, mitoxantron  nebo fingolimod [22]. V klinické praxi  dochází nejčastěji ke změně z interferonu  beta na glatiramer acetát nebo obráceně. Pro tento postup však není k dispozici  podpora na základě klinických studií  úrovně A, ani jednoznačné výsledky z nerandomizovaných studií [23–25]. Druhou  možností je změna na lék s vyšší dávkou a frekvencí podávání s evidencí úrovně B [9,17], ale v případě zvýšení  dávky u interferonu beta-1b ze standardní  dávky 250 µg na 500 µ g nebyl pozorován  rozdíl v účinnosti [26]. Třetí možností, jak  postupovat u selhání léků první linie, je  kombinovaná terapie. Z dosavadních klinických  studií pouze u léčby interferonem  beta kombinace s perorálním metylprednizonem  vedla k pozitivnímu efektu v podobě  redukce relapsů a snížení objemu  a počtu ložisek na MR [27,28].

Uvedené strategie týkající se změny nebo eskalace v rámci uvedených dostupných  léčiv jsou nutně spojeny s kritérii  neúčinnosti terapie první volby dle  příslušných národních standardů nebo  mezinárodního konsenzu zohledňujícího  tři aspekty léčby, kdy při splnění nejméně dvou požadavků lze uvažovat o změně  léčby vzhledem k určité prognostické  hodnotě těchto kritérií. Pokud má pacient  při léčbě relaps nebo zhoršení disability  o jeden stupeň v E DSS škále a nová  T2 vážená ložiska v MR obraze, lze očekávat  v následujících dvou letech nedostatečnou  odpověď k léčbě [29–31].

V případě nutnosti eskalace léčby je navrženo následují schéma [32]:

1. Léky první volby:

• a) interferon beta
• b) glatiramer acetát
• c) fingolimod (USA)
• d) natalizumab nebo fingolimod v případě agresivního průběhu onemocnění

2. Přetrvávání relapsů a MR aktivity:

• a) interferon beta: zvýšit frekvenci/dávku
• b) vysokodávkovaný interferon beta: zvážit převedení na glatiramer acetát
• c) glatiramer acetát: zvážit převedení na interferon beta
• d) pokud je fingolimod lékem první volby, zvážit převedení na interferon beta nebo glatiramer acetát
• e) natalizumab (primárně agresivní průběh onemocnění)
• f) fingolimod (primárně agresivní průběh onemocnění)

3. Pacienti s intolerancí vůči natalizumabu nebo fingolimodu či non-respondéři:

• a) mitoxantron

4. V případě neúčinnosti předchozích registrovaných léčiv:

• a) rituximab
• b) alemtuzumab
• c) daclizumab
• d) cyklofosfamid

Závěr

V uvedeném sdělení jsou shrnuty současné možnosti v léčbě atakovitého průběhu  roztroušené sklerózy imunomodulačními  a imunosupresivnímí léky. Snahou  lékařů pečujících o tyto pacienty je dosáhnout  klinického stavu bez příznaků klinické  a rezonanční aktivity v podobě relapsů, progrese disability a nových lézí  na MR. Vzhledem k tomu, že všechny  výše uvedené postupy jsou v současnosti  pouze částečně účinné s významným podílem  non-respondérů, je nezbytný monitoring  pacientů a případně včasná změna  léčby. S příchodem dalších léčiv u RS a při  narůstajících zkušenostech se stávajícími léky bude algoritmus léčby dále podléhat průběžným změnám.

doc. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D.

Neurologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: pstourac@fnbrno.cz

Recenzenti:

doc. MUDr. Jan Mareš, Ph.D.

doc. MUDr. Martin Vališ, Ph.D.

MUDr. Jiří Berger, CSc.

Přijato k recenzi: 30. 5. 2012

Přijato do tisku: 11. 7. 2012

doc. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D. (1959)

Docent Pavel Štourač se narodil 24. 1. 1959 v Novém Městě na Moravě. Promoval na LF J. E. Purkyně v Brně v roce 1984. Od roku 1996 působil jako odborný asistent na Neurologické klinice FN Brno –⁠ pracoviště Bohunice. Postgraduální studium s tématem paraneoplastických neurologických syndromů ukončil v r. 2001 a habilitoval v r. 2007. Hlavním předmětem jeho zájmu je neuroimunologie a likvorologie. V r. 1995 absolvoval odbornou  stáž v neuroimunologické laboratoři na Mayo Clinic v R ochesteru a v r.1998 v Memorial Sloan-Kettering Center  v New Yorku, kde se věnoval problematice paraneoplastických neurologických syndromů z hlediska laboratorní  a klinické diagnostiky. Byl hlavním řešitelem grantu IGA s touto tematikou a v letech 2002–2009 byl členem mezinárodního  výzkumného projektu v rámci 6RP EU nazvaného PNS EURONETWORK, který vytvořil evropskou databázi. V r. 1999 byl  spoluautorem publikace oceněné Hennerovou cenou pro mladé autory. V r. 2010 byl oceněn cenou „Investigator Award 2010 Neuro-oncology in 14th Congress of the European Federation of Neurological Societies“ v Ženevě. V oblasti roztroušené sklerózy pracuje  jako vedoucí MS centra ve FN Brno a věnuje se problematice neuroimunologie a likvorologie u roztroušené sklerózy. Výsledky  projektů u roztroušené sklerózy mozkomíšní prezentuje pravidelně na domácích i mezinárodních sympoziích. Je členem výboru mezinárodních  odborných společností EFNS a E SNI, členem výboru Sekce pro neuroimunologii, likvorologii a roztroušenou sklerózu ČLS  a oborové rady pro neurologii LF MU. Na svoje publikace má aktuálně 87 citací dle CSI a h-index 6.