Vliv melatoninu na proliferaci primárních prasečích buněk exprimujících mutovaný huntingtin


Autoři: P. Rausova 1,2;  J. Valasek 1,2;  Z. Ellederová 1;  J. Motlik 1
Působiště autorů: Institute of Animal Physiology and Genetics, AS CR v. v. i. and Research Centre PIGMOD, Libechov, Czech Republic 1;  Department of Cell Biology, Faculty of Science, Charles University in Prague, Czech Republic 2
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(Supplementum 2): 43-48
doi: 10.14735/amcsnn20152S43

Souhrn

Současné studie naznačují možnou důležitou úlohu melatoninu v Huntingtonově nemoci (HN) a jeho možné terapeutické využití při léčbě této nemoci. HN je dědičné neurodegenerativní onemocnění, které doprovází snižování hladiny melatoninu s postupem onemocnění. U normálních (nenádorových) buněk působí melatonin antiapoptoticky díky svým antioxidačním vlastnostem a schopnosti zabránit aktivaci proteinu p53. Dále melatonin zvyšuje expresi BDNF (brain derived neurotrophic factor) a dalších neuroprotektivních faktorů. Cílem této studie bylo stanovit netoxickou dávku melatoninu pro primární kožní fibroblasty izolované z transgenních miniprasat pro N‑ koncovou část lidského mutovaného huntingtinu (TgHD) a popsat efekt tohoto ošetření na tyto buňky vystavené genotoxickému stresu. Buňky byly kultivovány v médiu obohaceném různými dávkami melatoninu. Analýzou proliferačních křivek získaných mikroskopováním živých buněk v pravidelných časových intervalech jsme stanovili efekt různých koncentrací melatoninu.Ukázali jsme, že vyšší dávky melatoninu jsou pro primární prasečí buňky toxické. Je zajímavé, že TgHD buňky byly oproti kontrolním buňkám více citlivé k tímto dávkám melatoninu. Stanovili jsme efektivní dávku melatoninu a současně jsme ukázali její efekt na proliferaci u buněk vystavených genotoxickému stresu.

Klíčová slova:
Huntingtonova choroba – melatonin – mikroskopie buněk v čase – miniprasečí model –proliferační křivky – kožní fibroblasty

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.


Zdroje

1. Almeida S, Sarmento‑ Ribeiro AB, Januário C, Rego AC, Oliveira CR. Evidence of apoptosis and mitochondrial abnormalities in peripheral blood cells of Huntington’s disease patients. Biochem Biophys Res Commun 2008; 374(4): 599– 603. doi: 10.1016/ j.bbrc.2008.07.009.

2. Van der Burg JM, Björkqvist M, Brundin P. Beyond the brain: widespread pathology in Huntington’s disease. Lancet Neurol 2009; 8(8): 765– 774. doi: 10.1016/ S1474‑ 4422(09)70178‑ 4.

3. Taylor N, Bramble D. Sleep disturbance and Huntington’s disease. Br J Psychiatry 1997; 171(4): 393c. doi: 10.1192/ bjp.171.4.393c.

4. Aziz NA, Pijl H, Frölich M, Schröder‑ Van Der Elst JP, Van Der Bent C, Roelfsema F et al. Delayed onset of the diurnal melatonin rise in patients with Huntington’s disease. J Neurol 2009; 256(12): 1961– 1965. doi: 10.1007/ s00415‑ 009‑ 5196‑ 1.

5. Kalliolia E, Silajdžić E, Nambron R, Hill NR, Doshi A, Frost C et al. Plasma melatonin is reduced in Huntington’s disease. Mov Disord 2014; 29(12): 1511– 1515. doi: 10.1002/ mds.26003.

6. Schapira AH V, Olanow CW, Greenamyre JT, Bezard E. Slowing of neurodegeneration in Parkinson’s disease and Huntington‘s disease: future therapeutic perspectives. Lancet 2014; 384(9942): 545– 555. doi: 10.1016/ S0140‑ 6736(14)61010‑ 2.

7. Bae B‑ I, Xu H, Igarashi S, Fujimuro M, Agrawal N, Taya Y et al. p53 mediates cellular dysfunction and behavioral abnormalities in Huntington’s disease. Neuron 2005; 47(1): 29– 41. doi: 10.1016/ j.neuron.2005.06.005.

8. Ehrnhoefer DE, Skotte NH, Ladha S, Nguyen YT, Qiu X, Deng Y et al. P53 Increases Caspase‑ 6 Expression and Activation in Muscle Tissue Expressing Mutant Huntingtin. Hum Mol Genet 2014; 23(3): 717– 729. doi: 10.1093/ hmg/ ddt458.

9. Illuzzi JL, Vickers C, Kmiec EB. Modifications of p53 and the DNA damage response in cells expressing mutant form of the protein huntingtin. J Mol Neurosci 2011; 45(2): 256– 268. doi: 10.1007/ s12031‑ 011‑ 9516‑ 4.

10. Illuzzi J, Yerkes S, Parekh‑ Olmedo H, Kmiec EB. DNA breakage and induction of DNA damage response proteins precede the appearance of visible mutant huntingtin aggregates. J Neurosci Res 2009; 87(3): 733– 747. doi: 10.1002/ jnr.21881.

11. Enokido Y, Tamura T, Ito H, Arumughan A, Komuro A, Shiwaku H et al. Mutant huntingtin impairs Ku70- mediated DNA repair. J Cell Biol 2010; 189(3): 425– 443. doi: 10.1083/ jcb.200905138.

12. Lanoix D, Lacasse AA, Reiter RJ, Vaillancourt C. Melatonin: the smart killer. The human trophoblast as a model. Mol Cell Endocrinol 2012; 348(1): 1– 11. doi: 10.1016/ j.mce.2011.08.025.

13. Richter HG, Hansell JA, Raut S, Giussani DA. Melatonin improves placental efficiency and birth weight and increases the placental expression of antioxidant enzymes in undernourished pregnancy. J Pineal Res 2009; 46(4): 357– 364. doi: 10.1111/ j.1600‑ 079X.2009.00671.x.

14. Tajes M, Gutierrez‑ Cuesta J, Ortuño‑ Sahagun D, Camins A, Pallàs M. Anti‑aging properties of melatonin in an in vitro murine senescence model: involvement of the sirtuin 1 pathway. J Pineal Res 2009; 47(3): 228– 237. doi: 10.1111/ j.1600‑ 079X.2009.00706.x.

15. Wang X, Sirianni A, Pei Z, Cormier K, Smith K, Jiang Jet al. The melatonin MT1 receptor axis modulates mutant Huntingtin‑mediated toxicity. J Neurosci 2011; 31(41): 14496– 14507. doi: 10.1523/ JNEUROSCI.3059‑ 11.2011.

16. Baxa M, Hruska‑ Plochan M, Juhas S, Vodicka P, Pavlok A, Juhasova J et al. A Transgenic Minipig Model of Huntington’s Disease. J Huntingtons Dis 2013; 2(1): 47– 68. doi: 10.3233/JHD‑ 130001.

17. Sainz RM, Mayo JC, Rodriguez C, Tan DX, Lopez-Burillo S, Reiter RJ. Melatonin and cell death: differential actions on apoptosis in normal and cancer cells. Cell Mol Life Sci 2003; 60(7): 1407–1426.

18. Santoro R, Marani M, Blandino G, Muti P, Strano S. Melatonin triggers p53Ser phosphorylation and prevents DNA damage accumulation. Oncogene 2012; 31(24): 2931–2942.

Štítky
Dětská neurologie Neurochirurgie Neurologie

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie

Číslo Supplementum 2

2015 Číslo Supplementum 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se