Anatomie, etiologie a grafický obraz hypertrofické olivární degenerace – popis 10 případů

Overview

Cíl: Hypertrofická olivární degenerace (HOD) představuje vzácnou formu transsynaptické degenerace vznikající v důsledku poškození dentato-rubro-olivární dráhy, známé jako Guillain--Mollaretův trojúhelník (GMT). Cílem práce je popsat anatomické souvislosti, etiologii, klinické projevy a vývoj nálezů na MR u pacientů s HOD. Soubor a metodika: Retrospektivně jsme analyzovali soubor 10 pacientů s MR známkami HOD ze dvou neurochirurgických pracovišť. Hodnotili jsme etiologii a lokalizaci primárního poškození GMT, lateralitu degenerace, klinické projevy a vývoj morfologických a signálových změn dolního olivového jádra při opakovaných MR vyšetřeních. Výsledky: Nejčastější příčinou HOD bylo krvácení (7 případů; 70 %), dále chirurgické poškození struktur GMT a pravděpodobná ischemická léze pontu. U 6 pacientů byla HOD ipsilaterální k primární lézi, u 2 kontralaterální a u 2 bilaterální. Typické klinické projevy byly přítomny pouze u 3 pacientů (30 %), z toho palatální tremor u jednoho a okulomotorický myoklonus u dvou. Při následných MR vyšetřeních byla u 7 pacientů (70 %) zaznamenána regrese signálových změn nebo rozvoj atrofie dolní olivy. Závěr: HOD představuje charakteristický radiologický následek poškození GMT, který často probíhá bez typických klinických příznaků. Znalost anatomie dentato-rubro-olivárního okruhu umožňuje správnou interpretaci laterality nálezu a jeho odlišení od nádorových, ischemických, demyelinizačních či zánětlivých lézí. Rozpoznání HOD a jejího časového vývoje je důležité pro správnou diagnostiku a plánování neurochirurgických výkonů v oblasti mozkového kmene a mozečku.

Klíčová slova:

MR mozku – kavernom – hypertrofická olivární degenerace – Guillan-Mollaretův trojúhelník – palatální myoklonus – pontinní léze

Úvod

Guillain-Mollaretův trojúhelník (GMT) neboli dentato-rubro-olivární dráha je trojúhelník tvořený ipsilaterálním nucleus ruber (NR), nucleus olivaris inferior (inferior olivary nucleus; ION) a kontralaterálním nucleus dentatus (ND) mozečku, které jsou spojeny rubro-olivární, olivo-cerebelární a dentato-rubrální dráhou. Dráhy trojúhelníku se dvakrát kříží (obr. 1). Hypertrofickou olivární degeneraci (HOD) poprvé popsal v roce 1887 Hermann Oppenheim (1858–1919) [1]. Jedná se o téhož neurologa, který společně s Fedorem Krausem (1857–1937), referoval první úspěšnou operaci nádoru pineální oblasti. Georges Charles Guillain (1876–1961) a Pierre Mollaret (1898–1987) poté v roce 1931 na základě podrobnějších experimentů [2,3] jako první popsali teorii dentato-rubro-olivární dráhy, která se označuje jako „Guillain-Mollaretův trojúhelník“. Jedná se o největší infratentoriální okruh, který je součástí extrapyramidového motorického systému a působí jako inhibiční systém na motorické kortikální impulsy. Dentato-rubro-olivární trojúhelník (dříve nazývaný kontrolní mozečkový okruh) je tvořen dvěma vnitřními jádry mozkového kmene (NR v středním mozku a ION v prodloužené míše) a ND a třemi makroskopickými anatomickými drahami: centrální tegmentální trakt, který nese rubro-olivární dráhu a distální část dentato-olivární dráhy, dolní mozečkový pedunkulus (corpus restiforme) nesoucí olivo-cerebelární dráhu a horní mozečkový pedunkulus (brachium conjunctivum) s dentato-rubrální dráhou a proximální částí dentato-olivární dráhy. Aferentní vlákna z mozečkové kůry do DN jádra jsou tvořena axony Purkyňových buněk. Znalost anatomických vztahů založených na disekcích mozkového kmene a funkce každého jádra a dráhy dentato-rubro-olivárního trojúhelníku je klíčová pro pochopení jednotlivých klinických nálezů. Léze v tomto trojúhelníku, jako jsou krvácení, nádor, ischemie, trauma, zánět, demyelinizace, chirurgický nebo i radiochirurgický zákrok, mohou způsobit opožděnou HOD [4]. Pro HOD je typické neenhancující zvětšení dolní olivy se zvýšením T2/T2-FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) signálu nastávající po 3–4 týdnech a kulminující v 8,5 měsíci po primárním poškození GMT, přičemž časově nejprve dochází ke změně intenzity dolní olivy, a až poté následuje její hypertrofie [5]. Projevuje se symptomatickým palatálním třesem (myoklonem), který poprvé popsal „zakladatel“ otorhinolaryngologie Adam Politzer v roce 1878 [6,7]. Jedná se o pohybovou poruchu charakterizovanou stereotypními kontrakcemi měkkého patra o frekvenci 1–5 Hz (tedy 1–5× za sekundu), které se typicky objevují po poranění GMT. Palatální myoklonus může být spojen s abnormálními pohyby očí. Oční nystagmus je pendulární a probíhá nejčastěji ve vertikální rovině, ale může být přítomna i horizontální nebo rotační složka. Byly zaznamenány i případy konvergentního či divergentního nystagmu. Frekvence očního nystagmu je identická s třesem měkkého patra a uvuly [8]. V případě oboustranné HOD bývá přítomna i končetinová ataxie či Holmesův tremor [9].

Metodika

Soubor pacientů

Retrospektivně jsme vyhodnotili databáze pacientů s HOD v obou nemocnicích (Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem a FNMH –⁠ pracoviště Homolka v Praze) a obrazy MR, abychom zjistili změny ve velikosti nebo intenzitě ION po lézích GMT. Data byla shromažďována od roku 2003 vedoucími lékaři obou radiologických oddělení (M.D., J.V.). U všech pacientů byla vyšetření MR prodloužené míchy prováděna opakovaně, abychom mohli hodnotit i regresi změn nebo vznik atrofie olivy. Skeny MR byly provedeny na skenerech Philips Ingenia 3,0T (Amsterdam, Nizozemsko) a Siemens Avanto 1,5T (Mnichov, Německo) v sekvenci turbo spin echo T2-vážené zobrazení; repetition time 3 000 ms/93 ms, echo time 80 ms/5 s, šířka řezu 4 mm/5 mm, matice 436 × 269/512 × 306. Zaznamenali jsme příčinu degenerace ION a její klinický průběh. K demonstraci jader jsme použili histologické řezy mozkového kmene označené kresylovou violetí z histologické sbírky Anatomického ústavu 1. lékařské fakulty v Praze (obr. 2).

Výsledky

U 10 pacientů jsme pomocí T2-vážených sekvencí MR pozorovali změny v ION.

Soubor sestával ze 4 případů krvácejícího kavernomu mozkového kmene, 1 případu incidentálního kavernomu mozkového kmene s asymptomatickým průběhem, 2 případů spontánního krvácení do pontu (obr. 3), 1 případu oligodendrogliomu postihujícího horní mozečkový pedunculus (obr. 4), 1 případu pilocytického astrocytomu postihujícího oblast ND (obr. 5) a 1 případu HOD, u kterého byla jedinou vysvětlitelnou příčinou ischemie pontu, ale anatomicky na MR nebyla lokalizována v centrálním tegmentálním traktu (ventrálním tegmentu), ale v zadní části pars basalis pontis (obr. 6). U 6 našich pacientů byla HOD ipsilaterální k lézi, přičemž byla způsobena lézí v centrálním tegmentálním traktu. Dva pacienti měli HOD kontralaterální k lézi a ta byla způsobena poškozením horního cerebelárního pedunklu (brachium conjunctivum) respektive ND v druhém případě. První z bilaterálních HOD byla způsobena s největší pravděpodobností tlakem na oba centrální tegmentální trakty středovým pontinním kavernomem. Ischemická nebo „idiopatická“ HOD byla také bilaterální, mírně asymetrická. V naší sérii se navzdory jednotnému zobrazení HOD na snímcích MR typické symptomy (palatální myoklonus) vyskytly pouze v jednom případě a oční myoklonus u 2 pacientů (dohromady 30 %). V „idiopatickém“ případě nebylo známo přesné datum primární zřejmě ischemické ataky, výskyt nystagmu a diplopie předcházel provedení MR o 1 měsíc. Regrese HOD nebo olivární atrofie posléze nastaly v 7 případech (70 %). Charakteristiky pacientů jsou zaznamenány v tab. 1.

Diskuze

Anatomicky a funkčně je GMT tvořen ipsilaterálními NR, ION a kontralaterálním ND mozečku. Tento okruh tvoří tři hlavní dráhy běžící v těchto strukturách: 1) tractus centralis tegmenti (rubro-olivární dráha), 2) dolní mozečkový pedunkulus –⁠ corpus restiforme (olivo-cerebelární dráha), 3) horní mozečkový pedunkulus –⁠ brachium conjunctivum (dentato-rubrální dráha). ND je pod tlumivým vlivem Purkyňových buněk kůry mozečku a komplex jader dolní olivy je inhibován dentato-olivární dráhou. NR umístěný v mediální části dorzálního tegmenta přijímá inhibiční impulsy z primárních motorických a senzorických oblastí (Brodmannovy areae 4,6) prostřednictvím kortikorubrálního traktu (externí regulace), který sestupuje v zadním raménku vnitřní kapsuly. Neurony parvocelulární části NR vysílají axony prostřednictvím centrálního tegmentálního traktu k neuronům v dorzomediální části ION a tvoří zde excitační synapse. Většina neuronů v ION je glutamatergních (excitačních), existuje však malá složka inhibičních GABA-ergních neuronů, které navazují synapse s vlákny z dentato-olivárního traktu. Olivocerebelární stoupající vlákna vycházejí z excitačních neuronů dolní olivy v jejím hilu a překračují středovou čáru jako fibrae arcuatae internae, poté procházejí kontralaterální olivou a centrálním tegmentálním traktem a vedou kontralaterálním dolním cerebelárním peduklem (corpus restiforme). Axony těchto glutamátergních „šplhavých“ vláken se dělí na dvě větve. Jedna tvoří přímou excitační synapsi s Purkyňovou buňkou kůry mozečku a druhá na neuronech ND, který je Purkyňovými buňkami tlumen. Nakonec neurony z ND opouštějí mozeček dentato-rubrální dráhou, která šikmo stoupá v horním mozečkovém pedunklu (brachium conjunctivum), zanořuje se pod tectum mesencephali a kříží se kaudálně od NR (decussatio pedunculorum cerebellarium superiorum). Přenáší excitační impulsy a tvoří synapse s rostrální třetinou kontralaterálního NR. Většina neuronů mozečkových jader je excitačních, ale dentato-olivární dráha, vycházející z GABA-ergních neuronů ND, běžící podél ventrální části horního mozečkového pedunklu a dále sestupující centrální tegmentální dráhou, tlumí jádra dolní olivy.

Léze komponent GMT mohou vést k vzác-né, ale charakteristické HOD ION [4,10–17]. Mezi příznaky patří třes měkkého patra, který je ipsilaterální k HOD a vyskytuje se, když léze postihují první dvě ramena trojúhelníku (ipsilaterální centrální tegmentální trakt a kontralaterální horní mozečkový pedunkulus) [7]. Vyskytuje se častěji u lézí centrálního tegmentálního traktu bez přerušení olivo-cerebelárních vláken (spojených s mozečkovou atrofií). Inhibiční dentato-olivární trakt prochází dle naprosté většiny anatomických popisů pouze horním mozečkovým pedunkulem a centrálním tegmentálním traktem, jeho léze způsobuje ztrátu tlumení neuronů ION, obsahujících GABA-ergní receptory a vykazujících vnitřní spontánní pomalou rytmickou aktivitu. V důsledku narušené negativní zpětné vazby dochází k HOD a jeho rytmické výboje se mohou klinicky projevit jako palatální třes o frekvenci 0,5–3 Hz [18]. HOD však může být i asymptomatická [19,20].

Hypertrofická olivární degenerace bývá ipsilaterální v případech, kdy léze postihuje centrální tegmentální trakt, a kontralaterální v případech, kdy léze postihuje ND nebo horní cerebelární pedunkulus. Bilaterální HOD nastává, když se léze nachází v křížení horních mozečkových pedunklů nebo když postihuje oba centrální tegmentální trakty a může se projevovat i Holmesovým flekčně-extenčním končetinovým třesem s frekvencí 3–4 Hz [21]. Také v případech lézí prodloužené míchy blízko středové linie mohou být ovlivněna křížící se vlákna z obou ND do dolní olivy (fibrae arcuatae internae), což může způsobit bilaterální HOD. Smets et al. [17] argumentují proti výskytu HOD pouze po poškození v prvních dvou částech GMT. Popisují zajímavý případ degenerace ION způsobené gliózou dolního mozečkového pedunklu po resekci papilomu plexu a zastávají opačný názor, že existují také přímá aferentní zpětnovazebná vlákna z ND do kontralaterální olivy přes corpus restiforme.

Histologickým podkladem grafických změn na MR je transsynaptická degenerace, nastávající po deafferentaci, která způsobuje vakuolizaci neuronů, hypertrofii astrocytů a demyelinizaci bílé hmoty olivy doprovázené intenzivní gliotickou reakcí [9].

Etiologie vedoucí k rozpojení GMT jsou různé, nejčastěji se však jedná o krvácení, které je obvykle způsobené kavernomem [22,23]. Méně často je porucha dráhy výsledkem hemoragického infarktu nebo strukturální změnou danou nádorem. Několik kazuistických případů HOD bylo zaznamenáno po neurochirurgickém zákroku pro kavernom [11,22–24] či nádor [16,25,26]. Přerušení GMT bylo pozorováno u toxoplazmózy nebo při infekci Listeria monocytogenes, která se projevuje mnohočetnými abscesy mozkového kmene [27–29]. Existují také vzácné příčiny HOD, jako je neurologická forma Behçetovy nebo Wilsonovy choroby [29,30]. Nedávno byly jako příčina bilaterální HOD popsány mitochondriální poruchy vyvolané mutacemi v genech POLG a SURF1 [31]. Vývojové poruchy ve smyslu atrofie všech jader GMT se také podílejí na syndromu náhlého úmrtí novorozence, a to i v souvislosti s kouřením a abusem alkoholu v těhotenství [32].

V našem souboru bylo krvácení příčinou dysfunkce GMT v 7 případech (70 %), z toho 4 byly způsobeny kavernomem a 1 nádorovým krvácením, ve 2 případech pontinní hemoragií na podkladě mikroangiopatie perforujících arterií. V dalším případě vznikla dysfunkce GMT operací pilocytického astrocytomu mozečku u dětského pacienta. Pravděpodobně jsme pozorovali jeden případ HOD jako následek klinicky mírné ischemické CMP, ale nikoliv v oblasti centrálního tegmentálního traktu, pracovně však tento případ nazýváme „idiopatickým“. Dle práce Wang et al. [9] hodnotící 11 případů postischemické HOD, pozorovaných od roku 1964 a to vč. 2 případů autory klinicky zaznamenaných, je v tomto případě HOD často oboustranná (8/11) a často byla následkem ischemie pontu (9/11), což by odpovídalo i našemu případu. „Idiopatický“ případ bilaterální HOD projevující se palatálním tremorem spojeným s pulzatilním tinnitem popisují na kazuistice 60letého pacienta Khoyratty et al. [7], pacient byl úspěšně léčen aplikací botulotoxinu na úpony musculus tensor and levator veli palatini. Také Konno et al. [19] ve své studii nenalezli u 29 případů (52 %) příčinu bilaterální HOD. Ačkoli často je popisována jednostranná degenerace ION, existují studie s téměř stejným počtem uni -⁠ i bilaterálních HOD, Wang et al. [20] tento fakt uvádějí ve své rešerši. Konno et al. [19]. a Carr et al. [33] publikovali série s převážně bilaterálními HOD, které tvořily 59 % a 76 % jejich kohort. My jsme pozorovali pouze 2 pacienty s bilaterální HOD, první případ s incidentálním kavernomem centrálního pontu, druhý případ byl „idiopatický“, pravděpodobně způsobený malou CMP dorzální části pars basalis pontis. Nízký výskyt palatálního myoklonu jako typického příznaku v našem souboru je v souladu s literární rešerší autorů Wang et al. [20], kteří pozorovali, že 52,3 % pacientů nemělo palatální třes a u 13,9 % pacientů nebylo ani možné jej retrospektivně vypátrat. Podle názoru neuroanatoma (V.N.) jsou kortiko-olivární a kortikopontinní dráhy s největší pravděpodobností zapojeny do kompenzačních mechanizmů a až v případech, kdy tyto mechanizmy selžou, dochází k rytmické aktivaci nucleus ambiguus, což vede ke kontrakcím musculus levator veli palatini s frekvencí 1–3 Hz.

V obraze MR lze po 3–4 týdnech pozorovat časné změny signálu T2 (prodloužení), po 6 měsících následuje zvýšení signálu a objemu ION a po 3–4 letech nakonec dochází k atrofii tohoto jádra [9]. První známky neuronální hypertrofie se projevují po 3 týdnech a vrchol nárůstu objemu neuronů a gliových buněk je pozorován po 8–9 měsících. Kim et al. [10] koregistrovali MR se single photon emission computed tomography (SPECT) a prokázali hyperperfuzi v ION, ND a talamu u pacienta s HOD po resekci pilocytického astrocytomu mozečku a předpokládají v těchto strukturách zvýšení metabolické aktivity na podkladě zvýšené mitochondriální aktivity gliových buněk. Po této fázi následuje pseudohypertrofie (neuronální rozpad a reakce gemistocytárních astrocytů), která je nakonec následována atrofií olivy, tento stav s regresí HOD na MR jsme pozorovali u 7 pacientů v průběhu jejich grafické dispenzarizace.

Závěr

Guillain-Mollaretův trojúhelník je komplexní infratentoriální okruh spojující několik neuroanatomických struktur mozkového kmene a mozečku. Jeho dvě křížení ho činí náchylným k iatrogennímu poškození, krvácení nebo CMP s významnými klinickými a radiologickými důsledky, s nimiž by měl být ošetřující lékař seznámen. Znalost této entity spolu s její dočasnou povahou je klinicky užitečná, protože může napodobovat nádory, ischemii, demyelinizaci nebo infekce v této oblasti. Rovněž se domníváme, že porozumění anatomii GMT by mohlo významně zlepšit schopnost neurochirurgů operovat v oblasti mozkového kmene a mozečku.

Etické aspekty

Práce byla provedena ve shodě s Helsinskou deklarací z roku 1975 a jejími revizemi v letech 2004 a 2008. Studie byla schválena Etickou komisí Masarykova nemocnice, KZ a. s. dne 18. 4. 2026 (č. j. 346/8).

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.