Léky navozený systémový lupus erythematodes při terapii interferonem beta‑1b –  kazuistika


Drug- Induced Systemic Lupus Erythematodes in Interferon Beta-1b Therapy –  a Case Report

Drug‑induced systemic lupus erythematodes (SLE) is a relatively rare complicati on associ ated with certain drug therapi es. Its onset comes after months or ye ars of taking the drug, and the probability of its incidence grows with the length of medicati on and the cumulative dose of the drug. Among the symptoms of the syndrome are mainly artralgi a, myalgi a, fever, serositides, skin exanthema and the producti on of antinucle ar (ANA) antibodi es. Unlike SLE, its symptoms subside gradu ally after the withdrawal of the provoking agent. The a uthors report a case of a 43- ye ar old woman pati ent with multiple cerebrospinal sclerosis who developed drug‑induced SLE after eight ye ars of interferon beta‑1b therapy.

Key words:
multiple cerebrospinal sclerosis – interferon beta – drug-induced systemic lupus erythematodes


Autoři: V. Sládková;  J. Mareš;  B. Luběnová;  K. Kollárová;  R. Opavský;  P. Kaňovský
Působiště autorů: Ne urologická klinika LF UP a FN Olomo uc
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(4): 487-489
Kategorie: Kazuistika

Souhrn

Léky navozený systémový lupus erythematodes (SLE) je více či méně vzácno u komplikací terapi e některými léky. Nastupuje po měsících až letech terapi e příslušným medikamentem, pravděpodobnost jeho výskytu sto upá s délko u medikace a kumulativní dávko u léku. Mezi příznaky tohoto syndromu patří především artralgi e, myalgi e, horečka, serozitidy, kožní exantém a produkce antinukle árních protilátek. Na rozdíl od SLE jeho příznaky po vysazení vyvolávajícího agens postupně odeznívají. Autoři uvádějí případ 43leté nemocné s roztro ušeno u sklerózo u mozkomíšní, u které se po osmileté aplikaci interferonu beta‑1b rozvinul léky navozený SLE.

Klíčová slova:
roztroušená skleróza mozkomíšní - interferon beta – léky navozený systémový lupus erythematodes

Úvod

Roztro ušená skleróza mozkomíšní (RS) je a uto imunitní zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému (CNS) nejčastěji invalidizující mladé lidi ve věku 25– 40 let s prevalencí výskytu 100/ 100 tis. obyvatel v naší zeměpisné šířce [1]. V so učasnosti jso u lékem první volby u nemocných s remitentně‑relabující formo u RS tzv. preparáty typu DMD (Dise ase Modifying Drugs), ke kterým patří interferon (IFN) beta‑1a a 1b a glatiramer acetát. Tyto léky modulují funkci imunitního systému organizmu, čímž snižují aktivitu onemocnění. Prvním lékem z této skupiny, který byl zaveden do terapi e RS, je IFN beta‑1b. Přes jeho výrazný a nepopiratelný přínos k léčbě RS může jeho podávání výjimečně vést k exacerbaci některých a uto imunitních onemocnění –  např. a uto imunitní tyreo iditidy či systémového lupus erythematodes (SLE). Vzácným a velmi závažným nežádo ucím účinkem je rozvoj léky navozeného SLE syndromu [1,2].

Účelem našeho sdělení je upozornit na možnost rozvoje léky navozeného SLE syndromu u nemocných s RS léčených IFN beta‑1b.

Kazuistika

43letá žena je od roku 1990 léčena pro remitentně‑relabující formu roztro ušené sklerózy mozkomíšní. Od února 1998 si aplikovala IFN beta‑1b v dávce 8 mil IU s.c. obden. Léčba byla snášena velice dobře, kromě mírného „flu‑like“ (tj. chřipce podobnému) syndromu dobře re agujícího na terapii nestero idními antiflogistiky. Klinicky nebyla patrná aktivita onemocnění s poslední atako u v roce 2001. V ne urologickém nálezu byla staci onárně přítomna po uze převaha reflexů vlevo a stopová paleocerebelární symptomatika s hodnoto u Kurtzkeho škály (Expanded Disability Status Scale, EDSS) 1,5. Kromě RS se paci entka v minulosti léčila pro lehko u sideropenicko u anémii a chronický lumbo ischi adický syndrom s kořenovo u iritací L5 vpravo diskogenní eti ologi e. V březnu 2006 začala po aplikaci IFN beta‑1b pociťovat výrazné chřipkové příznaky a objevila se intenzivní lokální kožní re akce. Praktickým lékařem a následně i na naší ambulanci byly zjištěny vysoké hodnoty sedimentace erytrocytů (FW) 110– 135/ hod, v rámci revmatologického skríningu byla nalezena přítomnost antinukle árních protilátek (ENA), včetně anti‑Ro a anti‑La protilátek. Paci entka byla hospitalizována na interní klinice. Zde byla zjištěna progredující renální insufici ence s hodnotami kre atininu až 223 mmol/ l (norma 53– 124 mmol/ l), výrazně snížená glomerulární filtrace 0,97 ml/ s (norma 1,25– 2,2 ml/ s) a tubulární resorpce 0,96 (norma 0,983– 1), glykosuri e až 22,5 mmol/ l při normální glykemii, al­buminuri e (166,1 mg/ l za 24 hod při normě 0– 20 mg/ l/ 24 hod), lehká proteinuri e (0,64 g/ l při normě 0– 0,1 g/ l) a hematuri e. Histologickým vyšetřením bi opsi e ledvin byla prokázána aktivní tubulo interstici ální nefritida. Došlo k rozvoji sekundární arteri ální hypertenze dobře kompenzovatelné malo u dávko u betablokátoru. Vzhledem ke xeroftalmii potvrzené Schirmerovým testem (na levém oku 3 mm, na pravém oku 2 mm) byla stanovena di agnóza: Sjögrenův syndrom v rámci léky navozeného SLE. Nemocná ukončila aplikaci IFN beta‑1b a byla zahájena léčba kortiko idy. Došlo k normalizaci renálních funkcí a poklesu FW na 22/ 56. Přes opakované upozornění na příčinno u so uvislost mezi renálním postižením a aplikací IFN beta‑1b nemocná trvala na jeho opětovném podávání, takže si ho od června 2006 znovu aplikovala v plné dávce. Při pravidelných revmatologických kontrolách nebyly přítomny známky aktivity léky navozeného SLE. V říjnu 2006 došlo opět ke zvýraznění lokálních kožních re akcí po aplikaci IFN, dokonce se vytvořil hematom v m. rectus abdominis. Podávání IFN bylo přerušeno, ale od ledna 2007 si paci entka opět vyžádala pokračování v terapii tímto preparátem. Při kontrole v březnu 2007 byl prokázán relaps tubulo interstici ální nefritidy s glykosuri í a proteinuri í. Proto byla terapi e IFN beta‑1b definitivně ukončena a nemocná byla převedena na léčbu glatiramer acetátem. Tento preparát musel být ovšem po několika málo aplikacích vysazen pro nežádo ucí účinky (oprese na hrudi, dušnost). Z indikace revmatologa byla do června 2006 podávána nízká dávka metylprednisolonu a docházelo k pomalé úpravě renálních funkcí a regresi zánětlivých markerů. Oftalmologicky byla sledována v místě bydliště, kde Schirmerův test nebyl prováděn. V listopadu 2007 se rozvinula další ataka RS manifestující se kvadrupyramidovým syndromem výrazněji vyjádřeným na dolních končetinách a obo ustranno u neocerebelární symptomatiko u, kompletně regredující po přeléčení intravenózními kortiko idy. Pro intoleranci terapi e preparáty první volby byla v prosinci 2007 zahájena terapi e natalizumabem.

Diskuze

SLE je a uto imunitní onemocnění nejasné eti ologi e zprostředkované B- lymfocyty produkujícími řadu a utoprotilátek, které způsobují vaskulitidu postihující různé vnitřní orgány. So učasně je spojen se změno u reologických vlastností krve. Charakteristická je tvorba antinukle árních protilátek (ANA) [1]. Lze prokázat několik typů těchto protilátek: protilátky proti histonům, protilátky proti dvo uvláknové (anti‑dsDNA) či jednovláknové, denaturované DNA (anti‑ssDNA) a skupina protilátek proti extrahovatelným jaderným antigenům (ENA) –  proti ribonukleoproteinu (anti‑RNP), anti‑Sm (Smith), anti‑Scl- 70, anti‑Jo- 1, anti‑SS- A/ Ro a anti‑SS-B/ La [3].

Léky navozený SLE, nebo též lupus‑like syndrom, je vzácno u komplikací terapi e některými léky a klinicky imituje SLE. Nastupuje po několika týdnech nebo i letech podávání daného medikamentu a jeho incidence sto upá s délko u aplikace a kumulativní dávko u vyvolávajícího agens [4]. Za spo uštěcí moment a uto imunity je považováno působení oxidativních metabolitů podávaného léku [5].

Všeobecně uznávanými di agnostickými kritérii lupus‑like syndromu jso u: a) kontinuální expozice vyvolávajícímu léku; b) výskyt alespoň jednoho symptomu typického pro SLE (tab. 1); c) nepřítomnost příznaků SLE před zahájením terapi e podezřelým medikamentem a d) regrese symptomů během týdnů či měsíců po vysazení vyvolávajícího léku [4].

Tab. 1. Diagnostická kritéria SLE [10].
Diagnostická kritéria SLE [10].

První případ léky navozeného SLE byl popsán v roce 1945 u nemocného léčeného sulfasalazinem. Následně byl tento fenomén pozorován v so uvislosti s léčbo u hydralazinem v roce 1953 [6]. V so učasnosti je známo kolem 80 léků schopných vyvolat tento syndrom. Nejčastěji bývá popisován při léčbě procainamidem, chlorpromazinem, captoprilem, metyldopo u, acebutolem, isoni azidem, karbamazepinem, penicilaminem, sulfasalazinem atd. [6]. V posledních letech se rozvíjí léčba preparáty ovlivňujícími hladiny cytokinů. Tyto jso u patrně schopny navodit tvorbu a utoprotilátek a následně indukovat rozvoj a uto imunitních onemocnění [5]. Léky navozený SLE bývá vzácně popisován i u nemocných s chronicko u myelo idní le ukemi í či maligním melanonem léčených IFN alfa [7] či u nemocných s RS aplikujících si IFN beta. Zde převládá muskulo­skeletární symptomatika. Uvádí se, že až u 14 % paci entů s revmato idní artritido u léčených anti‑tumor nekrotizujícím faktorem- alfa (anti‑TNF alfa) lze prokázat anti‑dsDNA protilátky, převážně typu IgM [5].

Nejčastějšími příznaky léky navozeného SLE jso u artralgi e nebo artritidy, myalgi e, serozitidy, febrili e, hepato- splenomegali e, kožní eflorescence a přítomnost ANA protilátek, která je prokazatelná po celo u dobu podávání vyvolávajícího agens [6]. Méně často bývá postižen nervový systém a ledviny, na rozdíl od SLE [8]. Rovněž věk postižených paci entů je rozdílný: průměrný věk paci entů s léky navozeným SLE je průměrně 50– 70 let na rozdíl od paci entů s SLE, kde se uvádí kolem 29 let. Polovina paci entů s léky navozeným SLE jso u ženy, u SLE je jejich zasto upení 90%. U SLE dominuje postižení renálních funkcí, které bývá i příčino u mortality nemocných. Úmrtí paci enta s léky navozením SLE je ale extrémně vzácné. Dle literárních údajů v USA až 10 % paci entů vedených pod di agnózo u SLE trpí ve skutečnosti léky navozeným SLE [9].

Terapi e léky navozeného SLE spočívá v ukončení terapi e vyvolávajícím medikamentem, po kterém následuje pozvolná regrese klinických i laboratorních abnormit [6].

Naproti tomu je známa exacerbace již di agnostikovaného SLE po expozici určitým látkám, např. antibi otikům (sulfonamidy, cefalosporiny, erytromycin), nestero idním antiflogistikům (piroxikam, diclofenac) či dermatologikům. V literatuře se např. popisuje rozvoj aseptické meningitidy u nemocného s SLE po podání ibuprofenu [5].

U naší nemocné došlo k rozvoji lupus‑like syndromu po osmiletém podávání IFN beta‑1b v monoterapii. Hlavními příznaky byla zvýšená sedimentace erytrocytů, přítomnost ENA protilátek, rozvoj interstici ální nefritidy s renálním selháváním a sicca syndrom. Po vysazení IFN se postupně upravují renální funkce, ustupují známky zánětu, stále jso u prokazovány ENA protilátky. V so učasnosti je nemocná po první intravenózní aplikaci natalizumabu. Klinicky vše proběhlo bez komplikací, revmatologicko u kontrolu zatím ne absolvovala.

Závěr

Ačkoli je léčba paci entů s RS IFN beta výrazným přínosem a zlepšuje prognózu onemocnění, může vést k více či méně závažným nežádo ucím účinkům. Indukce tzv. lupus‑like syndromu patří k poměrně vzácným a závažným komplikacím. V případě výskytu příznaků typických pro SLE je nutné na tuto skutečnost pomýšlet. Potvrzení di agnózy je indikací k okamžitému ukončení terapi e IFN.

MUDr. Vladimíra Sládková

Centrum pro di agnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění

Ne urologická klinika LF UP a FN Olomo uc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomo uc

e‑mail: sladkovav@centrum.cz

Přijato k recenzi: 26. 6. 2007 

Přijato do tisku: 19. 5. 2008


Zdroje

1. Havrdová E et al (eds). Ne uro imunologi e. Praha: Maxdorf 2001: 207– 232.

2. Javed A, Reder AT. Therape utic role of beta-interferons in multiple sclerosis. Pharmacol Ther 2006; 110(1): 35– 56.

3. Zdravcentra.cz [online]. Last revisi on 21st July 2008. Dostupné z: <https:/ / www.zdravcentra.cz/ >.

4. Borchers AT, Keen CL, Gershwin ME. Drug-induced lupus. Ann N Y Acad Sci 2007; 1108: 166– 182.

5. Rubin RL. Druginduced lupus. Toxicology 2005; 209(2): 135– 147.

6. Sarzi- Puttini P, Atleti F, Capsoni E, Lubrano E, Dori a A. Drug‑induced lupus erythematosus. Auto immunity 2005; 38(7): 507– 518.

7. Al- Zahrani H, Gupta V, Minden MD, Messner HA, Lipton JH. Vascular Events Associ ated with Alpha-Interferon Therapy. Le uk Lymphoma 2003; 44(3): 471– 475.

8. Brogan BL, Olsen NJ. Drug‑induced rhe umatic syndromes. Curr Opin Rhe umatol 2003; 15(1): 76– 80.

9. Drug‑induced lupus erytematosus [online]. Last revisi on 23rd June 2008. Dostupné z: <http:/ / en.wikipedi a.org/ wiki/ Drug‑induced_lupus_erythematosus>.

10. Leonard R. Amnemonic for SLE di agnostic kriteri a. Ann Rhe um Dis 2001; 60(6): 638.

Štítky
Dětská neurologie Neurochirurgie Neurologie

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie

Číslo 4

2008 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se